Dr. Schär Institute

De symptomen die met deze aandoening gepaard gaan, komen overeen met die van coeliakie. De meest voorkomende zijn onder andere een opgeblazen gevoel, buikpijn, diarree, vermoeidheid, hoofdpijn en cognitieve moeilijkheden.
 
Hoewel er vanuit de wetenschap veel interesse is voor deze aandoening, zijn de etiologie en het mechanisme van de bijbehorende symptomen grotendeels onbekend en zijn er nog geen diagnostische biomarkers gevonden. Toch doen enkele studies vermoeden dat een subgroep van personen afwijkingen laat zien bij de intercellulaire verbindingen en het immuunsysteem. De auteurs van deze studie formuleerden de hypothese dat een verhoogde antilichaamreactie op antistoffen tegen lichaamseigen gliadine bij personen met tarwesensitiviteit een gevolg zou kunnen zijn van aanhoudende defecten van de epitheellaag. Bij de mens is het oppervlak van het darmpitheel voortdurend in contact met een grote hoeveelheid micro-organismen. Bovendien is een verband ontdekt tussen een verminderde integriteit van het darmepitheel en de activering van het immuunsysteem als gevolg van microbiële translocatie van het lumen naar de bloedsomloop. Daarom wil deze studie het volgende onderzoeken:

1. Of de activering van het immuunsysteem als reactie op verplaatste microbiële producten een kenmerk kan zijn van tarwesensitiviteit.
2. Of deze activering van het immuunsysteem verband houdt met een verzwakking van het darmepitheel.
3. Of deze activering van het immuunsysteem of schade aan het epitheel kan worden beïnvloed door het elimineren van tarwe en andere glutengerelateerde granen.

Tachtig personen die voldoen aan de recent overeengekomen "Salerno Experts Criteria" voor de diagnose van non-coeliakie glutensensitiviteit¹ waren opgenomen in deze studie. De proefpersonen vulden een aangepaste versie in van de Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) om de aanwezigheid van symtpomen te kunnen evalueren, die gewoonlijk geassocieerd worden met gluten-/tarwesensitiviteit, zowel tijdens een voedingspatroon vrij van tarwe, rogge en gerst als bij de herintroductie van deze voeding. Er waren serummonsters beschikbaar van alle deelnemers terwijl ze een voedingspatroon zonder beperkingen volgden. Van 20 deelnemers waren ook monsters beschikbaar van voor en na een periode van 6 maanden waarin ze zonder begeleiding een voeding zonder tarwe, rogge en gerst gebruikten. De studie bevatte ook serummonsters van 40 actieve coeliakiepatiënten (bevestigd door biopsie) en 40 monsters uit een controlegroep met gezonde proefpersonen (beide groepen hadden op het moment van de serumafname een normaal/onbeperkt voedingspatroon).
 
Markers voor coeliakie en immuunreactie op gluten
Bij zesentwintig percent van de proefpersonen in de groep met tarwesensitiviteit werd HLA DQ2/8 vastgesteld (wat overeenkomt met de algemene bevolking). Uit een biopsie van de dunne darm bleek dat 60% van de proefpersonen met tarwesensitiviteit een normale mucosa had en de overige 40% Marshfase 1 (toegenomen aantal epitheliale lymfocyten). Alle proefpersonen met coeliakie testten positief voor HLA DQ2/8 en vertoonden Marshfase 3 voor het darmweefsel. In de groep met tarwesensitiviteit waren de antilichamen IgG, IgA en IgM voor lichaamseigen gliadine allemaal significant hoger in vergelijking met de gezonde controlegroep.
 
Activering van het aangeboren immuunsysteem als reactie op microbiële producten
Proefpersonen met tarwesensitiviteit hadden significant hogere serumwaarden voor LBP (lipopolysaccharide-binding protein) en soluble cluster of differentiation 14 (sCD14) vergeleken met de gezonde controlegroep en coeliakie-patiënten. Er was een hoogsignificante correlatie tussen deze twee bevindingen. Dit doet vermoeden dat deze moleculen, die allebei een belangrijke component zijn van het aangeboren immuunsysteem, gelijktijdig als reactie op dezelfde stimulus tot expressie komen bij personen met tarwesensitiviteit. LBP is een oplosbaar acutefase-eiwit dat zich aan het lipopolysaccharide (LPS) op het oppervlak van bacteriën bindt om een immuunrespons uit te lokken. Dit vindt plaats door het LPS te presenteren aan celherkenningsreceptoren voor CD14 en Toll-like Receptor 4 (TLR4) op het oppervlak van macrofagen, neutrofielen en andere cellen, waardoor een voortdurende immuunactivering wordt gestimuleerd. Oplosbaar CD14 is aanwezig in de algemene bloedsomloop en bindt LPS in aanwezigheid van LBP voor verdergaande TLR4activatie. LPS die na een translocatie circuleert, kan leiden tot een snelle secretie van LBP door gastro-intestinale cellen en leverepitheelcellen, alsook sCD14 door monocyten en macrofagen.
De groep met tarwesensitiviteit vertoonde ook significant hogere waarden voor de IgM-antistoffen met endotoxine-kern (EndoCAb IgM), welke vrijgemaakt worden om circulerende bacteriële endotoxinen te neutraliseren. Bovendien waren de waarden voor de IgG- en IgM-antilichamen voor flagelline bij de groep met tarwesensitiviteit, vergeleken met de gezonde controlegroep, op gecorreleerde wijze significant gestegen. Flagelline is de hoofdcomponent van bacterieel flagellum (de staart-achtige aanhangsels op bacteriën). Deze resultaten bewijzen dat er translocatie is van microbiële producten door de epitheelbarrière en dat het aangeboren en het verworven immuunsysteem worden geactiveerd als reactie op deze stimulus bij proefpersonen met tarwesensitiviteit die geen beperkingen in hun voeding hadden. De signaalroute die zorgt voor de activering van TLR's, resulteert uiteindelijk in de expressie van verschillende pro-inflammatoire cytokinen die schadelijke lokale en/of systemische effecten kunnen veroorzaken; dit model is consistent met het gewoonlijk snelle optreden van gemelde symptomen bij tarwesensitiviteit. 
 
Verband tussen activering immuunsysteem en schade darmepitheel
Vergeleken met de gezonde controlegroep waren de serumwaarden van het fatty acid-binding protein 2 (FAB2), een marker voor schade aan het darmepitheel die nuttig is voor het opsporen van acute darmschade, significant verhoogd bij proefpersonen met tarwesensitiviteit of coeliakie. De FAB2-concentraties bij de groep met tarwesensitiviteit correleerden eveneens met de niveaus van LBP, sCD14, EndoCAb IgM en anti-flagelline-IgM, terwijl bij de groep met coeliakie de FABP2-concentraties met de niveaus van IgA-tTg-antilichamen correleerden. Deze resultaten tonen aan dat markers voor schade aan het darmepitheel correleren met de markers voor acute immuunsysteemactivering als reactie op verplaatste microbiële producten.  Ondanks het bewijs van darmepitheelschade, en in tegenstelling tot bij coeliakie, zijn deze en voorgaande studies er niet in geslaagd bewijzen te vinden voor villeuze atrofie of structurele afwijkingen van het slijmvlies in biopten van de dunne darm van proefpersonen met tarwesensitiviteit. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de epitheliale veranderingen door tarwesensitiviteit subtieler zijn dan die bij coeliakie. Bovendien komt FAB2 hoofdzakelijk tot expressie door epitheelcellen in het jejunum en niet door die in het duodenum, wat doet vermoeden dat er bij tarwesensitiviteit een andere potentiële locatie is waar het slijmvlies wordt beschadigd.
 
Reactie op beperkingen in het voedingspatroon
De waarden van de serummarkers voor immuunactivering en epitheelschade werden voor en na het elimineren van tarwe, rogge en gerst gemeten bij 20 van de proefpersonen met tarwesensitiviteit. Alle proefpersonen meldden een verbetering van de symptomen na afloop van de 6 maanden, wat bleek uit een significante vermindering van de symptoomscores, gepaard met een vermindering van de IgG-, IgA- en IgM-anti-gliadine-antilichamen. Bovendien werd bij deze proefpersonen een significante reductie vastgesteld in de serumwaarden van LBP, sCD14, EndoCAb IgM, anti-flagelline-IgG en IgM en FAB2 na afloop van het restrictieve dieet. Een beperking bij dit deel van de studie was echter dat er geen gezonde controlegroep was om de mogelijke invloed van de voedingsrestricties te meten bij personen die deze aandoening niet hebben.
 
Conclusies / implicaties voor de klinische praktijk
De resultaten van deze studie tonen de aanwezigheid aan van objectieve markers voor de activering van het immuunsysteem en correlerende serummarkers voor de beschadiging van epitheelcellen in de darm bij personen die aangeven gevoelig te zijn voor tarwe, rogge en gerst maar geen coeliakie hebben. Deze studie behandelt echter niet het potentiële mechanisme of de moleculaire triggers in tarwe, rogge en gerst, die verantwoordelijk zijn voor het integriteitsverlies van de epitheelbarrière en de daaruitvolgende microbiële translocatie. Er is meer onderzoek nodig voor het identificeren van dergelijke mechanismen en voor het analyseren van het potentiële gebruik van geïdentificeerde immuunmarkers, om de diagnose van tarwesensitiviteit te kunnen stellen en de respons op specifieke behandelingsstrategieën te kunnen monitoren.
 
¹ Catassi C, Elli L, Bonaz B et al. Diagnosis of non-coeliac gluten sensitivity (NCGS): the Salerno experts’ criteria. Nutrients 2015; 7: 4966-7