Risposta a lungo termine a una dieta senza glutine quale prova della sensibilità al grano non celiaca in un terzo dei pazienti con sindrome dell'intestino irritabile di tipo diarrea-prevalente e di tipo misto
Barmeyer C, Schumann M, Meyer T et al.
Int J Colorectal Dis. 2016. DOI 10/1007/s00384-016-2663-x
La sindrome dell'intestino irritabile (IBS dall'inglese "Irritable bowel syndrome") è un diffuso disturbo intestinale funzionale con un impatto sociale ed economico riconosciuto, poiché riduce la qualità di vita e aumenta i tempi non produttivi dei soggetti che ne sono affetti.
Int J Colorectal Dis. 2016. DOI 10/1007/s00384-016-2663-x
La sindrome dell'intestino irritabile (IBS dall'inglese "Irritable bowel syndrome") è un diffuso disturbo intestinale funzionale con un impatto sociale ed economico riconosciuto, poiché riduce la qualità di vita e aumenta i tempi non produttivi dei soggetti che ne sono affetti.
I pazienti credono spesso che la causa del disturbo siano gli alimenti consumati, ma la classica allergia al cibo ne è raramente il motivo. Negli ultimi anni è emerso che sottogruppi di pazienti affetti da IBS potrebbero essere "sensibili al glutine" e quindi rispondere a una dieta senza glutine (DSG) anche quando non sono presenti anormalità istologiche caratteristiche della malattia celiaca (CD). Si è quindi considerato un nuovo tipo di disturbo a cui si è dato il nome di "sensibilità al glutine non celiaca", o più recentemente di "sensibilità al grano non celiaca", poiché la causa potrebbero essere i componenti del grano piuttosto che il glutine.
In una loro precedente relazione, gli autori avevano riferito del beneficio che pazienti con IBS-D, portatori dell'allele HLS-DQ2, avevano tratto dal seguire una dieta senza glutine per 6 mesi durante un trial non controllato e aperto. Gli autori hanno pertanto avanzato l'ipotesi che HLA-DQ2 possa essere un marcatore utile per identificare il sottogruppo di pazienti IBS sensibili al glutine che traggono beneficio dalla DSG.
Lo scopo dello studio è stato quello di analizzare l'idoneità dei marcatori HLA-DQ2 e DQ8 nella diagnosi della sensibilità al grano (WS) e di valutare la risposta a una dieta senza glutine di una coorte definita di pazienti affetti da IBS-D e IBS-M nel lungo periodo. Per la ricerca dei soggetti ci si è avvalsi delle liste dei pazienti dell'assistenza sanitaria specialistica, di quella di base e mettendo annunci pubblicitari sui giornali e sui trasporti pubblici. Sono stati esclusi dallo studio anche i soggetti con stati di salute dai sintomi analoghi a quelli della IBS.
91 soggetti (di età > 18 anni) hanno soddisfatto i criteri di inclusione principali (criteri di ROMA III, sintomi settimanali autoriferiti) per IBS-D o IBS-M e presentavano i requisiti necessari per partecipare al periodo di osservazione di 4 settimane senza nessun intervento (dato che la stitichezza non è una caratteristica classica della celiachia, erano stati esclusi i pazienti IBS-C perché dell'opinione che non potevano presentare sensibilità al grano). Alla fine di ogni settimana avveniva la "Valutazione soggettiva complessiva" (SGA dall'inglese Subject’s Global Assessment) del sollievo provato. Nella valutazione SGA veniva chiesto ai soggetti di stimare quanto fossero migliorati, nel corso dell'ultima settimana, i sintomi di cui soffrivano paragonandoli al loro stato prima di iniziare lo studio. I soggetti avevano a disposizione cinque risposte differenti e quelli che rispondevano con "invariati" o "peggiorati" tutte e quattro le volte, venivano sottoposti a test diagnostici per escludere altre malattie prima di includerli nello studio. 45 soggetti non hanno terminato il periodo di osservazione; 15 di questi per "notevole miglioramento" o "sintomi meno di una volta alla settimana"; 30 partecipanti per altri motivi e 11 sono stati esclusi a seguito di una nuova diagnosi: CD (n=3), intolleranza al lattosio (n=3), gravidanza (n=1), duodenite erosiva (n=1), giardiasi (n=1) e mastocitosi (n=1).
I trentacinque soggetti (15 IBS-D e 20 IBS-M) che sono stati inclusi nello studio, hanno ricevuto due consulenze sull'alimentazione da parte di dietologi registrati, a distanza di due settimane l'una dall'altra; al primo appuntamento sono state fornite ai soggetti le informazioni su una dieta senza glutine, mentre al secondo è stato accertato il loro rispetto della dieta. In seguito i soggetti sono stati monitorati per 4 mesi, verificando telefonicamente i miglioramenti con SGA settimanali. Per la valutazione SGA, coloro che avevano risposto "decisamente alleviato" o "completamente alleviato" per almeno il 75% del tempo durante i 4 mesi di dieta sono stati denominati "responder" (R75), tenendo presente sia la magnitudo sia la durata del risultato. È stato adottato un requisito di tempo più rigido (75% invece del comune 50%) perché si era partiti dal presupposto che i sintomi sarebbero scomparsi con la dieta senza glutine se la causa primaria dei disturbi fosse stata da imputarsi alla sensibilità al grano. Si è comunque applicato anche il criterio di risposta del 50% (R50) per misurare i risultati secondari. Per quest’ultima misurazione si sono presi in considerazione anche le variazioni nei punteggi dei questionari IBS-QOL, IBS-SSS ed EQ-5D e i cambiamenti dell'intensità del dolore, della consistenza delle feci e della loro frequenza prima dello studio e al suo termine. Prima che iniziasse l'intervento dietetico, si è provveduto a effettuare prelievi di sangue per la genotipizzazione; dopo l'intervento si è determinata la situazione HLA-DQ2/8 per escludere errori. Terminato il periodo di studio, i soggetti sono stati seguiti ancora per un anno per verificare le loro abitudini alimentari e come procedeva l'alleviarsi dei sintomi.
Caratteristiche dei pazienti**
Con lo studio si è scoperto che il 40% dei partecipanti era HLA-DQ2 o DQ8 positivo; una percentuale leggermente superiore rispetto a quella della popolazione generale. Una percentuale significativamente maggiore di soggetti HLA-DQ2/8 positivi è stata osservata nel gruppo IBS-M rispetto al gruppo IBS-D (n=10 (50%) contro n=4 (27%). Il 94% dei soggetti (33 su 35) ha seguito la dieta senza glutine durante il periodo dello studio; due soggetti IBS-M si sono ritirati dopo 4-6 settimane; uno per l'acuirsi dei sintomi (HLA-DQ2 positivo) e uno per l'inizio di un trattamento per un'altra malattia (HLA-DQ 2/8 negativo). Entrambi sono stati classificati come "non responder".
Sensibilità al frumento e risposta alla DSG
12 soggetti su 35 (34%) hanno riferito di un miglioramento considerevole o della scomparsa totale dei sintomi durante almeno il 75% della settimana nei 4 mesi di intervento dietetico. Questi sono stati classificati come pazienti "responder" presentando sensibilità al grano. La proporzione di "responder" era simile in entrambi i sottogruppi IBS. Questo dato aumentava fino al 51% quando si applicava il criterio meno restrittivo di miglioramento per almeno il 50% del tempo (gruppo R50).
Connessione tra la situazione HLA-DQ2/8 e la sensibilità al grano
Si è scoperto che il manifestarsi di HLA-DQ2 o DQ8 non era connesso con la sensibilità al grano; la percentuale di pazienti che rispondevano alla dieta senza glutine era di fatto maggiore nei soggetti HLA-DQ2/8 negativi. La sensibilità e specificità della manifestazione di HLA-DQ2 o DQ8 per la sensibilità al grano erano rispettivamente del 25% e del 52% e pertanto non identificavano i pazienti IBS con e senza sensibilità al grano in questa coorte.
Misure di qualità di vita in pazienti “responder” e “non responder”
Nel gruppo R75, il punteggio totale IBS-SSS di cinque pazienti su 9 era inferiore a 75 dopo 4 mesi di dieta senza glutine, dato che indica la "remissione" di questi pazienti mentre erano a dieta. Questo dato contrastava con i soli 4 pazienti su 17 del gruppo di "non responder" (NR75). Analogamente anche il punteggio totale dei risultati dei questionari IBS-QOL e EQ-5D ha evidenziato una tendenza al miglioramento. Confrontando i due parametri IBS importanti, dolore e distensione/contrazione, solo il secondo è significativamente migliorato nel gruppo R75 rispetto al gruppo NR75. Il dolore ha invece solo mostrato una tendenza al miglioramento; la stessa osservazione è stata fatta in relazione alla "soddisfazione per le abitudini intestinali" e "interferenza con la vita in generale".
Nel gruppo R50 il punteggio IBS-SSS riferito è stato <75 in 9 pazienti su 15 dopo 4 mesi di dieta senza glutine, con un aumento di entrambi i punteggi IBS-QOL e EQ-5D, coerente con il gruppo R75 anche se le differenze erano più pronunciate. Si è effettivamente potuto constatare un significativo miglioramento dei sintomi dopo la dieta rispetto a quello del gruppo di "non responder" (NR50) con risultati corrispondenti per quel che riguardava il verificarsi del dolore, la distensione/tensione addominale, la soddisfazione con le abitudini intestinali e l'interferenza con la vita in generale. La frequenza di evacuazione non era cambiata né nei "responder" IBS-D né in quelli IBS-M e si è osservata solo una tendenza alla diminuzione in IBS-D. In sintesi: se si confrontavano, in entrambi i gruppi, i due diversi criteri di risposta e i risultati secondari corrispondenti, si poteva osservare un significativo miglioramento dei sintomi e della qualità di vita dopo 4 mesi di dieta senza glutine; ciò nonostante, i risultati ottenuti con il criterio di tempo del 50% erano più pronunciati di quelli del 75%.
Durata della dieta senza glutine fino alla risposta clinica
Un numero considerevole di soggetti, 6 IBS-D (1 DQ2 positivi) e 7 IBS-M (3 DQ2 positivi/1 DQ8 positivi) hanno risposto in ritardo alla dieta. Gli effetti della dieta ("decisamente alleviato" o "completamente alleviato") si sono manifestati solo dopo due mesi circa ed erano ancora in corso. Se si fosse adottato il criterio del 75%, questi pazienti sarebbero stati classificati come "non responder" e 7 pazienti (4 IBS-D; 0 DQ2/8 positivi e 3 IBS-M; 0 DQ2/8 positivi) erano, a causa della risposta ritardata, "non responder" applicando addirittura il criterio del 50%.
Follow-up dopo un anno
Nel gruppo R75, 7 pazienti su 11 (64%) hanno continuato a seguire una dieta senza glutine restrittiva e la maggior parte di loro continuava a riferire di un alleviamento considerevole dei sintomi. I rimanenti quattro pazienti hanno riferito di sentirsi notevolmente meglio. In effetti tutti hanno continuato a seguire la dieta senza glutine con qualche eccezione. Nel gruppo dei "non responder", sei pazienti (33%) hanno continuato a seguire la DSG e la maggioranza di essi continuava a riferire di qualche grado di sollievo. Gli autori hanno visto che il gruppo dei "responder", i cui sintomi erano migliorati nel lungo periodo, aveva rispettato coerentemente la dieta senza glutine.
In sintesi: le osservazioni in questo studio indicano che i gruppi di pazienti IBS-D e IBS-M hanno in comune la sensibilità al grano. Dato che la sensibilità al grano non è associata alla situazione HLA-DQ2/8, non lo si può utilizzare come un marker di previsione. È provato che una dieta senza glutine offre sollievo a un gruppo di pazienti IBS non stitici; sarebbe comunque necessaria una DSG a lungo termine per identificare tutti i "responder" dato che questo gruppo presentava due caratteristiche di risposta: 1) i "responder" immediati che hanno beneficiato da subito della DSG e 2) i "responder" tardivi che ne hanno tratto profitto solo dopo 2 mesi. Questo indica che due meccanismi differenti possono essere alla base del miglioramento riscontrato nei sintomi gastrointestinali.
Link allo studio completo
In una loro precedente relazione, gli autori avevano riferito del beneficio che pazienti con IBS-D, portatori dell'allele HLS-DQ2, avevano tratto dal seguire una dieta senza glutine per 6 mesi durante un trial non controllato e aperto. Gli autori hanno pertanto avanzato l'ipotesi che HLA-DQ2 possa essere un marcatore utile per identificare il sottogruppo di pazienti IBS sensibili al glutine che traggono beneficio dalla DSG.
Lo scopo dello studio è stato quello di analizzare l'idoneità dei marcatori HLA-DQ2 e DQ8 nella diagnosi della sensibilità al grano (WS) e di valutare la risposta a una dieta senza glutine di una coorte definita di pazienti affetti da IBS-D e IBS-M nel lungo periodo. Per la ricerca dei soggetti ci si è avvalsi delle liste dei pazienti dell'assistenza sanitaria specialistica, di quella di base e mettendo annunci pubblicitari sui giornali e sui trasporti pubblici. Sono stati esclusi dallo studio anche i soggetti con stati di salute dai sintomi analoghi a quelli della IBS.
91 soggetti (di età > 18 anni) hanno soddisfatto i criteri di inclusione principali (criteri di ROMA III, sintomi settimanali autoriferiti) per IBS-D o IBS-M e presentavano i requisiti necessari per partecipare al periodo di osservazione di 4 settimane senza nessun intervento (dato che la stitichezza non è una caratteristica classica della celiachia, erano stati esclusi i pazienti IBS-C perché dell'opinione che non potevano presentare sensibilità al grano). Alla fine di ogni settimana avveniva la "Valutazione soggettiva complessiva" (SGA dall'inglese Subject’s Global Assessment) del sollievo provato. Nella valutazione SGA veniva chiesto ai soggetti di stimare quanto fossero migliorati, nel corso dell'ultima settimana, i sintomi di cui soffrivano paragonandoli al loro stato prima di iniziare lo studio. I soggetti avevano a disposizione cinque risposte differenti e quelli che rispondevano con "invariati" o "peggiorati" tutte e quattro le volte, venivano sottoposti a test diagnostici per escludere altre malattie prima di includerli nello studio. 45 soggetti non hanno terminato il periodo di osservazione; 15 di questi per "notevole miglioramento" o "sintomi meno di una volta alla settimana"; 30 partecipanti per altri motivi e 11 sono stati esclusi a seguito di una nuova diagnosi: CD (n=3), intolleranza al lattosio (n=3), gravidanza (n=1), duodenite erosiva (n=1), giardiasi (n=1) e mastocitosi (n=1).
I trentacinque soggetti (15 IBS-D e 20 IBS-M) che sono stati inclusi nello studio, hanno ricevuto due consulenze sull'alimentazione da parte di dietologi registrati, a distanza di due settimane l'una dall'altra; al primo appuntamento sono state fornite ai soggetti le informazioni su una dieta senza glutine, mentre al secondo è stato accertato il loro rispetto della dieta. In seguito i soggetti sono stati monitorati per 4 mesi, verificando telefonicamente i miglioramenti con SGA settimanali. Per la valutazione SGA, coloro che avevano risposto "decisamente alleviato" o "completamente alleviato" per almeno il 75% del tempo durante i 4 mesi di dieta sono stati denominati "responder" (R75), tenendo presente sia la magnitudo sia la durata del risultato. È stato adottato un requisito di tempo più rigido (75% invece del comune 50%) perché si era partiti dal presupposto che i sintomi sarebbero scomparsi con la dieta senza glutine se la causa primaria dei disturbi fosse stata da imputarsi alla sensibilità al grano. Si è comunque applicato anche il criterio di risposta del 50% (R50) per misurare i risultati secondari. Per quest’ultima misurazione si sono presi in considerazione anche le variazioni nei punteggi dei questionari IBS-QOL, IBS-SSS ed EQ-5D e i cambiamenti dell'intensità del dolore, della consistenza delle feci e della loro frequenza prima dello studio e al suo termine. Prima che iniziasse l'intervento dietetico, si è provveduto a effettuare prelievi di sangue per la genotipizzazione; dopo l'intervento si è determinata la situazione HLA-DQ2/8 per escludere errori. Terminato il periodo di studio, i soggetti sono stati seguiti ancora per un anno per verificare le loro abitudini alimentari e come procedeva l'alleviarsi dei sintomi.
Caratteristiche dei pazienti**
Con lo studio si è scoperto che il 40% dei partecipanti era HLA-DQ2 o DQ8 positivo; una percentuale leggermente superiore rispetto a quella della popolazione generale. Una percentuale significativamente maggiore di soggetti HLA-DQ2/8 positivi è stata osservata nel gruppo IBS-M rispetto al gruppo IBS-D (n=10 (50%) contro n=4 (27%). Il 94% dei soggetti (33 su 35) ha seguito la dieta senza glutine durante il periodo dello studio; due soggetti IBS-M si sono ritirati dopo 4-6 settimane; uno per l'acuirsi dei sintomi (HLA-DQ2 positivo) e uno per l'inizio di un trattamento per un'altra malattia (HLA-DQ 2/8 negativo). Entrambi sono stati classificati come "non responder".
Sensibilità al frumento e risposta alla DSG
12 soggetti su 35 (34%) hanno riferito di un miglioramento considerevole o della scomparsa totale dei sintomi durante almeno il 75% della settimana nei 4 mesi di intervento dietetico. Questi sono stati classificati come pazienti "responder" presentando sensibilità al grano. La proporzione di "responder" era simile in entrambi i sottogruppi IBS. Questo dato aumentava fino al 51% quando si applicava il criterio meno restrittivo di miglioramento per almeno il 50% del tempo (gruppo R50).
Connessione tra la situazione HLA-DQ2/8 e la sensibilità al grano
Si è scoperto che il manifestarsi di HLA-DQ2 o DQ8 non era connesso con la sensibilità al grano; la percentuale di pazienti che rispondevano alla dieta senza glutine era di fatto maggiore nei soggetti HLA-DQ2/8 negativi. La sensibilità e specificità della manifestazione di HLA-DQ2 o DQ8 per la sensibilità al grano erano rispettivamente del 25% e del 52% e pertanto non identificavano i pazienti IBS con e senza sensibilità al grano in questa coorte.
Misure di qualità di vita in pazienti “responder” e “non responder”
Nel gruppo R75, il punteggio totale IBS-SSS di cinque pazienti su 9 era inferiore a 75 dopo 4 mesi di dieta senza glutine, dato che indica la "remissione" di questi pazienti mentre erano a dieta. Questo dato contrastava con i soli 4 pazienti su 17 del gruppo di "non responder" (NR75). Analogamente anche il punteggio totale dei risultati dei questionari IBS-QOL e EQ-5D ha evidenziato una tendenza al miglioramento. Confrontando i due parametri IBS importanti, dolore e distensione/contrazione, solo il secondo è significativamente migliorato nel gruppo R75 rispetto al gruppo NR75. Il dolore ha invece solo mostrato una tendenza al miglioramento; la stessa osservazione è stata fatta in relazione alla "soddisfazione per le abitudini intestinali" e "interferenza con la vita in generale".
Nel gruppo R50 il punteggio IBS-SSS riferito è stato <75 in 9 pazienti su 15 dopo 4 mesi di dieta senza glutine, con un aumento di entrambi i punteggi IBS-QOL e EQ-5D, coerente con il gruppo R75 anche se le differenze erano più pronunciate. Si è effettivamente potuto constatare un significativo miglioramento dei sintomi dopo la dieta rispetto a quello del gruppo di "non responder" (NR50) con risultati corrispondenti per quel che riguardava il verificarsi del dolore, la distensione/tensione addominale, la soddisfazione con le abitudini intestinali e l'interferenza con la vita in generale. La frequenza di evacuazione non era cambiata né nei "responder" IBS-D né in quelli IBS-M e si è osservata solo una tendenza alla diminuzione in IBS-D. In sintesi: se si confrontavano, in entrambi i gruppi, i due diversi criteri di risposta e i risultati secondari corrispondenti, si poteva osservare un significativo miglioramento dei sintomi e della qualità di vita dopo 4 mesi di dieta senza glutine; ciò nonostante, i risultati ottenuti con il criterio di tempo del 50% erano più pronunciati di quelli del 75%.
Durata della dieta senza glutine fino alla risposta clinica
Un numero considerevole di soggetti, 6 IBS-D (1 DQ2 positivi) e 7 IBS-M (3 DQ2 positivi/1 DQ8 positivi) hanno risposto in ritardo alla dieta. Gli effetti della dieta ("decisamente alleviato" o "completamente alleviato") si sono manifestati solo dopo due mesi circa ed erano ancora in corso. Se si fosse adottato il criterio del 75%, questi pazienti sarebbero stati classificati come "non responder" e 7 pazienti (4 IBS-D; 0 DQ2/8 positivi e 3 IBS-M; 0 DQ2/8 positivi) erano, a causa della risposta ritardata, "non responder" applicando addirittura il criterio del 50%.
Follow-up dopo un anno
Nel gruppo R75, 7 pazienti su 11 (64%) hanno continuato a seguire una dieta senza glutine restrittiva e la maggior parte di loro continuava a riferire di un alleviamento considerevole dei sintomi. I rimanenti quattro pazienti hanno riferito di sentirsi notevolmente meglio. In effetti tutti hanno continuato a seguire la dieta senza glutine con qualche eccezione. Nel gruppo dei "non responder", sei pazienti (33%) hanno continuato a seguire la DSG e la maggioranza di essi continuava a riferire di qualche grado di sollievo. Gli autori hanno visto che il gruppo dei "responder", i cui sintomi erano migliorati nel lungo periodo, aveva rispettato coerentemente la dieta senza glutine.
In sintesi: le osservazioni in questo studio indicano che i gruppi di pazienti IBS-D e IBS-M hanno in comune la sensibilità al grano. Dato che la sensibilità al grano non è associata alla situazione HLA-DQ2/8, non lo si può utilizzare come un marker di previsione. È provato che una dieta senza glutine offre sollievo a un gruppo di pazienti IBS non stitici; sarebbe comunque necessaria una DSG a lungo termine per identificare tutti i "responder" dato che questo gruppo presentava due caratteristiche di risposta: 1) i "responder" immediati che hanno beneficiato da subito della DSG e 2) i "responder" tardivi che ne hanno tratto profitto solo dopo 2 mesi. Questo indica che due meccanismi differenti possono essere alla base del miglioramento riscontrato nei sintomi gastrointestinali.
Link allo studio completo
www.drschaer-institute.com