Långsiktig respons på glutenfri kost som tyder på närvaro av icke-celiaki-vetesensitivitet (NCGS) hos en tredjedel av patienter med Colon irritabile med diarré (IBS-D) och blandad colon irritabile (IBS-M)
Barmeyer C, Schumann M, Meyer T et al.
Int J Colorectal Dis. 2016. DOI 10/1007/s00384-016-2663-x
Irritable bowel syndrome (IBS) är en vanligt förekommande funktionsstörning på tarmen med uttalade kostnader för individen, däribland ekonomiska och sociala. Till följd av detta är sjukdomen associerad med förlorad arbetstid och sänkt livskvalité.
Int J Colorectal Dis. 2016. DOI 10/1007/s00384-016-2663-x
Irritable bowel syndrome (IBS) är en vanligt förekommande funktionsstörning på tarmen med uttalade kostnader för individen, däribland ekonomiska och sociala. Till följd av detta är sjukdomen associerad med förlorad arbetstid och sänkt livskvalité.
Ofta antar patienterna att orsaken till deras åkommor beror på särskilda livsmedelsprodukter, men en klassisk livsmedelsallergi föreligger sällan. Sedan några år tillbaka finns indikationer om att symtomen hos några undergrupper av IBS-patienterna möjligtvis skulle förorsakas av gluten. Trots att man hos dessa patienter inte har kunnat påvisa några celiakitypiska histologiska markörer finns alltså tecken på att dessa individer skulle kunna dra nytta av en glutenfri kost (GFD). Den här nya sjukdomsbilden kallades först för ”icke-celiaki-glutensensitivitet”; på senare tid har begreppet ”icke-celiaki-vetesensitivitet” vedertagits, eftersom andra vetebeståndsdelar än gluten kan vara delaktiga i processen.
Författarna till följande studie har i tidigare, okontrollerade, studier visat på en klinisk fördel efter 6 månader med GDF för HLA-DQ2-positiva patienter med IBS-D. Därför förmodade författarna att genotypen HLA-DQ2 skulle kunna vara en användbar markör för att identifiera de IBS-patienter som är glutensensitiva och därmed skulle nyttas av en GFD.
Ett av studiens syften var att undersöka om proteinerna HLA-DQ2 och HLA-DQ8 skulle vara lämpliga markörer för att diagnostisera en vetesensitivitet (WS). Ett annat syfte var att mäta den långsiktiga kliniska responsen på en GFD inom en definierad patientgrupp med IBS-D och IBS-M. Patienterna rekryterades både från primärvårds- och specialistläkare samt genom annonser i dagstidningarna och på kommunala transportmedel. Patienter som hade andra sjukdomar med IBS-liknande symptom exkluderades från studien.
Totalt 91 patienter (ålder> 18 år) uppfyllde de primära kriterierna (Rom-III-kriterier, symtom som enligt patienternas uppgifter förekom varje vecka) för IBS-D eller IBS-M. Eftersom förstoppning inte är något klassiskt kännetecken för CD förväntade man sig inte att det skulle föreligga en WS hos de patienter som hade colon irritabile med förstoppning (IBS-C*). IBS-C-patienter uteslöts därför från studien.
I slutet av varje vecka registrerade man den subjektiva bedömningen av symtomen (SGA, subjective global assessment of relief). SGA en självskattningsmätning där patienterna själva varje vecka fick bedöma hur de aktuella åkommorna var i relation till hur situationen var innan de påbörjade studien. Hos de patienter som under samtliga fyra veckorna angav att deras åkommor var ”oförändrade” eller ”värre” gjordes diagnostiska tester för att kunna utesluta andra sjukdomar. 45 patienter uteslöts under studiens gång, därav 15 patienter på grund av att deras åkommor signifikant hade förbättrats eller för att symtomen förekom mer sällan än en gång i veckan och 30 patienter på grund av andra orsaker. 11 patienter uteslöts på grund av en ny diagnos: CD (n=3), laktosintolerans (n=3), graviditet (n=1), erosiv duodenitis (n=1), giardiasis (n=1) och mastocytos (n=1). I slutändan uppfyllde 35 patienter (15 IBS-D och 20 IBS-M patienter) kriterierna.
Vid studiens start fick patienterna remisser till två erfarna kostrådgivare som under det första mötet rådgjorde dem om hur man omsätter en GFD i det dagliga livet och två veckor senare kontrollerade de för hur väl glutenavhållsamheten följdes. Under GFD-fasen, som varade i fyra månader, tillfrågades patienterna varje vecka över telefon om hur symtomen förändrats. De patienter som under glutenavhållsamheten (fyra månader) vid minst 75 % av intervjuerna angav att deras åkommor hade förbättrats avsevärt eller helt, utvärderades som patienter med ”terapiframgång” (Responder R75). Det togs hänsyn till både terapiframgångens omfång och beständighet. Anledningen till det skärpta kriteriet på 75 % (vs normalt 50 %) var att man antog att de primära WS-relaterade symtomen skulle försvinna under en GFD. Kriteriet som definierats som mindre strikt med 50 % för terapiframgången (responder R50) tjänstgjorde som sekundär målparameter. Ytterligare sekundära målparametrar var de förändringar som fastställdes vid slutet av studien i scores i frågeformulären IBS-QOL, IBS-SSS och EQ-5D.
Innan den glutenfria kosten påbörjades togs det blodprov av patienterna för en genotypisering. För att undvika en bias bestämdes status av HLA-DQ2/8 först efter det att glutenavhållsamheten, som varade i fyra månader, avslutades. Vid en 1-års bedömdes patienternas långtids.kostvanor och symtomförbättringar.
Patientrelaterade faktorer
40 % av deltagarna i studien visade sig vara HLA-DQ2/8-positiva, något högre än hos den allmänna populationen. I IBS-M-gruppen iakttogs gentemot IBS-D-gruppen en signifikant större andel HLA-DQ2/8-positiva patienter (IBS-M:n = 10 (50 %) vs IBS-D:n = 4 (27 %). 94 % (33/35) av patienterna höll sig under studien till GFD. Två IBS-M-patienter slutade mellan vecka 4 och 6, eftersom den enes symtom förstärktes (HLA-DQ-2-positiv), och en patient för att hen påbörjade en terapi mot en annan sjukdom (HLA-DQ2-negativ). Båda patienterna utvärderades som icke-responders.
Vetesensitivitet och respons på en GFD
Under avhållsamheten från gluten, som varade i fyra månader, redogjorde 12 av 35 patienter (34 %) vid minst 75 % av intervjutillfällena, för en märkbar eller fullständig förbättring av åkommorna. Dessa patienter värderades som terapiframgång (responder R75). I båda IBS-grupperna var andelen responder R75 jämförbar. Vid en justering av det mindre strikt definierade tidskriteriet för terapins framgång (50 % av de veckovisa intervjuerna) steg antalet responder (R50) till 51 %.
Association mellan HLA-DQ2/8-status och en föreliggande vetesensitivitet
En association mellan HLA-DQ2- eller DQ8-expression och föreliggandet av en vetesensitivitet kunde ej påvisas. Förvånande nog var andelen av de patienter som värderades som ”terapifragång” i gruppen av HLA-DQ2/8-negativa studiedeltagarna högre. Med en sensitivitet på 25 % och en specificitet på 52 % lämpade sig expressionen av HLA-DQ2 eller DQ8 inte till att i denna IBS-patientgrupp identifiera patienter med respektive utan WS.
Instrument för att registrera livskvaliteten hos respondern och inte-respondern
Inom R75-gruppen anmälde 5 av 9 patienter efter 4 månader med GFD en IBS-SSS-Score på under 75 poäng, det vill säga att sjukdomssymtomen gick tillbaka under GFD (remission). I motsats gick endast 4 av 17 patienter i gruppen med inte-respondern (NR75) i remission. Den totala scoren av frågeformulären IBS-QOL och EQ-5D visade också en positiv tendens. Vid en jämförelse av de två relevanta IBS-parametrarna ”smärtor” och ”gaser/övermättnadskänsla” visade endast parametern ”gaser/övermättnadskänsla” en signifikant bättring inom R75-gruppen versus NR75-gruppen. Parametern ”smärtor” visade bara en tendens till bättring, en iakttagelse som också gällde för parametern ”nöjd med avföringsvanorna” och ”inskränkta normala aktiviteter”.
Inom R50-gruppen visade 9 av 15 patienter efter 4 månander med GFD en IBS-SSS på under 75 poäng och ett högre antal poäng vid besvarandet av frågeformulären IBS-QOL och EQ-5D. Dessa resultat korrelerade med resultaten i R75-gruppen, men skillnaderna var mera utpräglade. Faktiskt kunde man gentemot gruppen av inte-responder (NR50) iaktta en signifikant förbättring av symtomen efter det att GFD iakttagits, med motsvarande resultat för parametrarna ”abdominalsmärtor”, ”gaser/övermättnadskänsla”, ”nöjd med avföringsvanor” och ”inskränkta normala aktiviteter”. Vad gäller parametern ”avföringsfrekvens” visades inga signifikanta förändringar vare sig hos IBS-D eller hos IBS-M-respondern; inom IBS-D-gruppen iakttogs bara en tendens till en lägre frekvens. Sammanfattningsvis visade en jämförelse av målparametrarna vid användandet av resultatkriteriet 50 % respektive 75 % i båda grupperna efter 4 månander med GFD en signifikant förbättring av symtomen och livskvaliteten, varvid resultaten inom R50-gruppen var klart mycket mera utpräglade än inom R75-gruppen.
Tidslängden för GFD tills klinisk respons
Ett väsentligt antal av patienterna, 6 IBS-D-patienter (1 DQ2-positiv) och 7 IBS-M-patienter (3 DQ2-positiv/1 DQ8-positiv), visade en fördröjd respons på GFD. Hos de här patienterna visade sig terapiresultatet (definierat som avsevärd eller fullständig förbättring av åkommorna) först efter ungefär 2 månader. Vid tillämpandet av tidskriteriet på 75 % skulle dessa patienter ha värderats som ”inte-responder”; 7 patienter (4 IBS-D; 0 DQ2/8-positiv och 3 IBS-M; 0 DQ2/8-positiv) värderades på grund av deras starkt fördröjda respons även vid tillämpande av det mindre strikta kriteriet på 50 % som inte-responder.
Follow-up efter 1 år
7 av 11 patienter (64 %) inom R75-gruppen fortsatte med en strikt GFD. De flesta av dessa patienter fortsatte att redogöra för en avsevärd eller fullständig förbättring av sina åkommor. 4 av 11 patienter inom R75-gruppen fortsatte med GFD med några avvikelser då och då och bedömde sina symtom som avsevärt bättre. Inom gruppen inte-responder fortsatte 6 patienter (33 %) med en GFD, den största delen redogjorde fortfarande för en viss förbättring av åkommorna. Författarna fastställde för alla responder ett konsekvent iakttagande av GDF och en ihållande förbättring av symtomen.
Sammanfattningsvis stöder resultaten att det ofta finns patienter med WS bland patienter med IBS-D och IBS-M. Eftersom en association mellan föreliggandet av en WS och mellan HLA-DQ2/8-status inte kan följas, kan HLA-DQ2/8-statusen inte användas som som predikativ markör. Det finns indikationer om att GFD hos patienter, som inte har en obstipations-dominant IBS, minskar symtomen. Men en längre tids GFS tycks emellertid krävas för att kunna identifiera alla responder, eftersom två olika responsförhållanden iakttogs: i) tidig respons, det vill säga responder som omedelbart drar nytta av GFD och ii) sen respons, det vill säga responder som först efter 2 månader med GFD visar på en klinisk nytta. Detta gör att man förmodar att två olika mekanismer skulle kunna vara delaktiga i den förbättring av gastro-intestinala symtom som iakttogs.
Länk till studien
Författarna till följande studie har i tidigare, okontrollerade, studier visat på en klinisk fördel efter 6 månader med GDF för HLA-DQ2-positiva patienter med IBS-D. Därför förmodade författarna att genotypen HLA-DQ2 skulle kunna vara en användbar markör för att identifiera de IBS-patienter som är glutensensitiva och därmed skulle nyttas av en GFD.
Ett av studiens syften var att undersöka om proteinerna HLA-DQ2 och HLA-DQ8 skulle vara lämpliga markörer för att diagnostisera en vetesensitivitet (WS). Ett annat syfte var att mäta den långsiktiga kliniska responsen på en GFD inom en definierad patientgrupp med IBS-D och IBS-M. Patienterna rekryterades både från primärvårds- och specialistläkare samt genom annonser i dagstidningarna och på kommunala transportmedel. Patienter som hade andra sjukdomar med IBS-liknande symptom exkluderades från studien.
Totalt 91 patienter (ålder> 18 år) uppfyllde de primära kriterierna (Rom-III-kriterier, symtom som enligt patienternas uppgifter förekom varje vecka) för IBS-D eller IBS-M. Eftersom förstoppning inte är något klassiskt kännetecken för CD förväntade man sig inte att det skulle föreligga en WS hos de patienter som hade colon irritabile med förstoppning (IBS-C*). IBS-C-patienter uteslöts därför från studien.
I slutet av varje vecka registrerade man den subjektiva bedömningen av symtomen (SGA, subjective global assessment of relief). SGA en självskattningsmätning där patienterna själva varje vecka fick bedöma hur de aktuella åkommorna var i relation till hur situationen var innan de påbörjade studien. Hos de patienter som under samtliga fyra veckorna angav att deras åkommor var ”oförändrade” eller ”värre” gjordes diagnostiska tester för att kunna utesluta andra sjukdomar. 45 patienter uteslöts under studiens gång, därav 15 patienter på grund av att deras åkommor signifikant hade förbättrats eller för att symtomen förekom mer sällan än en gång i veckan och 30 patienter på grund av andra orsaker. 11 patienter uteslöts på grund av en ny diagnos: CD (n=3), laktosintolerans (n=3), graviditet (n=1), erosiv duodenitis (n=1), giardiasis (n=1) och mastocytos (n=1). I slutändan uppfyllde 35 patienter (15 IBS-D och 20 IBS-M patienter) kriterierna.
Vid studiens start fick patienterna remisser till två erfarna kostrådgivare som under det första mötet rådgjorde dem om hur man omsätter en GFD i det dagliga livet och två veckor senare kontrollerade de för hur väl glutenavhållsamheten följdes. Under GFD-fasen, som varade i fyra månader, tillfrågades patienterna varje vecka över telefon om hur symtomen förändrats. De patienter som under glutenavhållsamheten (fyra månader) vid minst 75 % av intervjuerna angav att deras åkommor hade förbättrats avsevärt eller helt, utvärderades som patienter med ”terapiframgång” (Responder R75). Det togs hänsyn till både terapiframgångens omfång och beständighet. Anledningen till det skärpta kriteriet på 75 % (vs normalt 50 %) var att man antog att de primära WS-relaterade symtomen skulle försvinna under en GFD. Kriteriet som definierats som mindre strikt med 50 % för terapiframgången (responder R50) tjänstgjorde som sekundär målparameter. Ytterligare sekundära målparametrar var de förändringar som fastställdes vid slutet av studien i scores i frågeformulären IBS-QOL, IBS-SSS och EQ-5D.
Innan den glutenfria kosten påbörjades togs det blodprov av patienterna för en genotypisering. För att undvika en bias bestämdes status av HLA-DQ2/8 först efter det att glutenavhållsamheten, som varade i fyra månader, avslutades. Vid en 1-års bedömdes patienternas långtids.kostvanor och symtomförbättringar.
Patientrelaterade faktorer
40 % av deltagarna i studien visade sig vara HLA-DQ2/8-positiva, något högre än hos den allmänna populationen. I IBS-M-gruppen iakttogs gentemot IBS-D-gruppen en signifikant större andel HLA-DQ2/8-positiva patienter (IBS-M:n = 10 (50 %) vs IBS-D:n = 4 (27 %). 94 % (33/35) av patienterna höll sig under studien till GFD. Två IBS-M-patienter slutade mellan vecka 4 och 6, eftersom den enes symtom förstärktes (HLA-DQ-2-positiv), och en patient för att hen påbörjade en terapi mot en annan sjukdom (HLA-DQ2-negativ). Båda patienterna utvärderades som icke-responders.
Vetesensitivitet och respons på en GFD
Under avhållsamheten från gluten, som varade i fyra månader, redogjorde 12 av 35 patienter (34 %) vid minst 75 % av intervjutillfällena, för en märkbar eller fullständig förbättring av åkommorna. Dessa patienter värderades som terapiframgång (responder R75). I båda IBS-grupperna var andelen responder R75 jämförbar. Vid en justering av det mindre strikt definierade tidskriteriet för terapins framgång (50 % av de veckovisa intervjuerna) steg antalet responder (R50) till 51 %.
Association mellan HLA-DQ2/8-status och en föreliggande vetesensitivitet
En association mellan HLA-DQ2- eller DQ8-expression och föreliggandet av en vetesensitivitet kunde ej påvisas. Förvånande nog var andelen av de patienter som värderades som ”terapifragång” i gruppen av HLA-DQ2/8-negativa studiedeltagarna högre. Med en sensitivitet på 25 % och en specificitet på 52 % lämpade sig expressionen av HLA-DQ2 eller DQ8 inte till att i denna IBS-patientgrupp identifiera patienter med respektive utan WS.
Instrument för att registrera livskvaliteten hos respondern och inte-respondern
Inom R75-gruppen anmälde 5 av 9 patienter efter 4 månader med GFD en IBS-SSS-Score på under 75 poäng, det vill säga att sjukdomssymtomen gick tillbaka under GFD (remission). I motsats gick endast 4 av 17 patienter i gruppen med inte-respondern (NR75) i remission. Den totala scoren av frågeformulären IBS-QOL och EQ-5D visade också en positiv tendens. Vid en jämförelse av de två relevanta IBS-parametrarna ”smärtor” och ”gaser/övermättnadskänsla” visade endast parametern ”gaser/övermättnadskänsla” en signifikant bättring inom R75-gruppen versus NR75-gruppen. Parametern ”smärtor” visade bara en tendens till bättring, en iakttagelse som också gällde för parametern ”nöjd med avföringsvanorna” och ”inskränkta normala aktiviteter”.
Inom R50-gruppen visade 9 av 15 patienter efter 4 månander med GFD en IBS-SSS på under 75 poäng och ett högre antal poäng vid besvarandet av frågeformulären IBS-QOL och EQ-5D. Dessa resultat korrelerade med resultaten i R75-gruppen, men skillnaderna var mera utpräglade. Faktiskt kunde man gentemot gruppen av inte-responder (NR50) iaktta en signifikant förbättring av symtomen efter det att GFD iakttagits, med motsvarande resultat för parametrarna ”abdominalsmärtor”, ”gaser/övermättnadskänsla”, ”nöjd med avföringsvanor” och ”inskränkta normala aktiviteter”. Vad gäller parametern ”avföringsfrekvens” visades inga signifikanta förändringar vare sig hos IBS-D eller hos IBS-M-respondern; inom IBS-D-gruppen iakttogs bara en tendens till en lägre frekvens. Sammanfattningsvis visade en jämförelse av målparametrarna vid användandet av resultatkriteriet 50 % respektive 75 % i båda grupperna efter 4 månander med GFD en signifikant förbättring av symtomen och livskvaliteten, varvid resultaten inom R50-gruppen var klart mycket mera utpräglade än inom R75-gruppen.
Tidslängden för GFD tills klinisk respons
Ett väsentligt antal av patienterna, 6 IBS-D-patienter (1 DQ2-positiv) och 7 IBS-M-patienter (3 DQ2-positiv/1 DQ8-positiv), visade en fördröjd respons på GFD. Hos de här patienterna visade sig terapiresultatet (definierat som avsevärd eller fullständig förbättring av åkommorna) först efter ungefär 2 månader. Vid tillämpandet av tidskriteriet på 75 % skulle dessa patienter ha värderats som ”inte-responder”; 7 patienter (4 IBS-D; 0 DQ2/8-positiv och 3 IBS-M; 0 DQ2/8-positiv) värderades på grund av deras starkt fördröjda respons även vid tillämpande av det mindre strikta kriteriet på 50 % som inte-responder.
Follow-up efter 1 år
7 av 11 patienter (64 %) inom R75-gruppen fortsatte med en strikt GFD. De flesta av dessa patienter fortsatte att redogöra för en avsevärd eller fullständig förbättring av sina åkommor. 4 av 11 patienter inom R75-gruppen fortsatte med GFD med några avvikelser då och då och bedömde sina symtom som avsevärt bättre. Inom gruppen inte-responder fortsatte 6 patienter (33 %) med en GFD, den största delen redogjorde fortfarande för en viss förbättring av åkommorna. Författarna fastställde för alla responder ett konsekvent iakttagande av GDF och en ihållande förbättring av symtomen.
Sammanfattningsvis stöder resultaten att det ofta finns patienter med WS bland patienter med IBS-D och IBS-M. Eftersom en association mellan föreliggandet av en WS och mellan HLA-DQ2/8-status inte kan följas, kan HLA-DQ2/8-statusen inte användas som som predikativ markör. Det finns indikationer om att GFD hos patienter, som inte har en obstipations-dominant IBS, minskar symtomen. Men en längre tids GFS tycks emellertid krävas för att kunna identifiera alla responder, eftersom två olika responsförhållanden iakttogs: i) tidig respons, det vill säga responder som omedelbart drar nytta av GFD och ii) sen respons, det vill säga responder som först efter 2 månader med GFD visar på en klinisk nytta. Detta gör att man förmodar att två olika mekanismer skulle kunna vara delaktiga i den förbättring av gastro-intestinala symtom som iakttogs.
Länk till studien
www.drschaer-institute.com