Respons op lange termijn op een glutenvrij dieet als bewijs voor non-coeliakie tarwesensitiviteit bij een derde van de patiënten met prikkelbaredarmsyndroom, type diarree-predominant (PDS-D) of gemengd (PDS-M)
Barmeyer C, Schumann M, Meyer T et al.
Int J Colorectal Dis. 2016. DOI 10/1007/s00384-016-2663-x
Prikkelbaredarmsyndroom (PDS) is een veel voorkomende functionele darmstoornis met een erkende sociale en economische impact, omdat deze gepaard gaat met een verminderde kwalitiet van leven en een hoge mate van PDS-gerelateerde niet-productieve tijd.
Int J Colorectal Dis. 2016. DOI 10/1007/s00384-016-2663-x
Prikkelbaredarmsyndroom (PDS) is een veel voorkomende functionele darmstoornis met een erkende sociale en economische impact, omdat deze gepaard gaat met een verminderde kwalitiet van leven en een hoge mate van PDS-gerelateerde niet-productieve tijd.
De patiënten verdenken vaak voeding, maar een klassieke voedselallergie is zelden de reden. In de afgelopen jaren is steeds meer bewijs ontstaan dat subgroepen van PDS-patiënten 'glutensensitief' zouden kunnen zijn en dus goed op een glutenvrij dieet (GVD) zouden reageren, zelfs als er geen histologische afwijkingen zoals typerend voor coeliakie zijn vastgesteld. Zo ontstond het concept van een nieuwe stoornis: 'non-coeliakie glutensensitiviteit', die tegenwoordig ook wel 'non-coeliakie tarwesensitiviteit' wordt genoemd omdat mogelijk ook andere componenten van tarwe dan gluten een rol kunnen spelen.
De auteurs rapporteerden reeds over een voordeel voor patiënten met PDS-D, die het allel HLA-DQ2 hebben, nadat ze 6 maanden lang een GVD volgden in een open, ongecontroleerde studie. Daarom vermoedden de onderzoekers dat HLA-DQ2 een nuttige marker zou kunnen zijn voor het identificeren van een subgroep van glutensensitieve PDS-patiënten, die baat hebben bij een GVD.
Het doel van de studie was na te gaan of HLA-DQ2 en DQ8 geschikte markers zijn voor de diagnose tarwesensitiviteit (TS) en om in een gedefinieerd cohort van patiënten met PDS-D en PDS-M de klinische respons op langere termijn op een GVD te evalueren. De patiënten werden geworven uit de tweede- en eerstelijnszorg en via advertenties in kranten en het openbaar vervoer. Bij inclusie in de studie werden andere medische aandoeningen met overeenkomstige symptomen als PDS uitgesloten.
91 proefpersonen (leeftijd >18 jaar) voldeden aan de primaire inclusiecriteria (ROME III-criteria, zelfgerapporteerde wekelijkse symptomen) voor PDS-D of PDS-M en kwamen zonder enige interventie in aanmerking voor de vier weken durende observatieperiode (aangezien constipatie geen klassiek kenmerk is van coeliakie, werd niet verwacht dat TS zich bij PDS-C-patiënten zou voordoen zodat zij werden uitgesloten). Aan het eind van elke week werd de 'Globale Beoordeling van de Proefpersoon' (GBP) aangaande verlichting van de symptomen bepaald. De GBP vraagt de proefpersonen om de verlichting van hun symptomen van de afgelopen week te vergelijken met hoe ze zich voelden voordat ze met de studie startten. Er waren vijf antwoorden mogelijk en proefpersonen die op alle vier momenten 'ongewijzigd' of 'slechter' antwoordden, ondergingen diagnostische tests om andere medische aandoeningen uit te sluiten voordat ze in de studie werden opgenomen. 45 Proefpersonen beëindigden de observatieperiode niet. Bij 15 van hen was dit vanwege 'significante verbetering' of 'minder dan één keer per week symptomen'. Bij 30 deelnemers was het om andere redenen en 11 stopten omdat ze een nieuwe diagnose hadden gekregen: coeliakie (n=3), lactoseintolerantie (n=3), zwangerschap (n=1), erosieve duodenitis (n=1), giardiasis (n=1) en mastocytose (n=1).
Vijfendertig proefpersonen (15 PDS-D en 20 PDS-M) startten met de studie en ontvingen twee consulten van erkende diëtisten met een interval van twee weken: in het eerste consult kregen de proefpersonen voorlichting over een GVD en in het tweede werd de opvolging daarvan geverifieerd. Daarna werden de proefpersonen vier maanden lang gemonitord via wekelijkse telefonische evaluaties van de GBP met betrekking tot verlichting van de symptomen. Voor de GBP werden diegenen die 'aanzienlijk verlicht' of 'volledig verlicht' hadden geantwoord in ten minste 75% van de weken in deze vier maanden durende periode van diëtistische interventie, gedefinieerd als responders (R75), waarbij rekening gehouden werd met zowel de omvang als het aanhouden van het effect. Er werd gekozen voor de strengere eis van 75% van de tijd (versus 50% van de tijd zoals gebruikelijk) omdat ervan uit werd gegaan dat symptomen met een GVD zouden verdwijnen wanneer TS de primaire oorzaak was. Het lagere responscriterium van 50% (R50) van de tijd werd gebruikt als meting voor een secundaire uitkomst. Andere metingen voor secundaire uitkomst waren onder meer wijzigingen in de score van de vragenlijsten IBS-QOL, IBS-SSS en EQ-5D en wijzigingen in pijnintensiteit, fecesconsistentie en ontlastingfrequentie vóór de studie en aan het eind ervan. Voorafgaand aan de diëtistische interventie werd bloed afgenomen voor genotypering. Om de objectiviteit te garanderen werd de HLA-DQ2/8-status pas na de diëtistische interventie bepaald. Aan het eind van de studieperiode werden de proefpersonen na 1 jaar opnieuw benaderd om te bepalen wat hun voedingsgewoonten op lange termijn waren en of de symptoomverlichting aanhield.
Patiëntkenmerken
De studie toonde aan dat 40% van de deelnemers aan de studie positief testte op HLA-DQ2 of DQ8: een iets hoger aandeel dan in de algehele bevolking. In de groep PDS-M werd in vergelijking met de groep PDS-D een significant hoger aandeel proefpersonen gezien die positief waren voor HLA-DQ2/8 (n=10 (50%) vs. n=4 (27%). 94% (33 van de 35 proefpersonen) hielden zich in de studieperiode aan een GVD: twee PDS-M-proefpersonen stopten ermee tussen week 4 en 6, waarvan de ene door toename van de ernst van de symptomen (HLA-DQ2+) en de andere door het beginnen met een behandeling voor een andere aandoening (HLA-DQ 2/8-). Beiden maakten deel uit van de categorie non-responders.
Tarwegevoeligheid en respons op een GVD
12 Van de 35 proefpersonen (34%) rapporteerden een aanzienlijke of volledige verlichting van de symptomen in ten minste 75% van de weken in de vier maanden durende periode van diëtistische interventie. Deze behoorden tot de categorie responders met TS. Het aandeel responders was in beide PDS-subgroepen gelijkwaardig. Dit cijfer steeg tot 51% toen het minder strenge criterium voor symptoomverlichting werd toegepast voor minstens 50% van de tijd (R50-groep).
Verband tussen HLA-DQ2/8-status en tarwesensitiviteit
Voor een verband tussen HLA-DQ2- of DQ8-expressie en TS werd geen bewijs gevonden; het aandeel responders op een GVD was zelfs hoger bij proefpersonen met HLA-DQ2/8 negatief. De sensitiviteit en specificiteit van de HLA-DQ2- of DQ8-expressie voor TS waren respectievelijk 25% en 52% waardoor er geen PDS-patiënten werden gevonden met en zonder TS in dit cohort.
Meting kwaliteit van leven (QOL) bij responders en non-responders
In de R75-groep rapporteerden 5 van de 9 patiënten een algemene IBS-SSS-score van minder dan 75 na vier maanden op een GVD, wat aantoont dat deze patiënten 'in remissie' gingen terwijl ze het dieet volgden. Dat contrasteerde met de slechts 4 van de 17 patiënten in de non-respondergroep (NR75). Evenzo toonde de algemene score van de IBS-QOL- en EQ-5D-resultaten een tendens tot verbetering. Bij het vergelijken van twee relevante PDS-parameters, pijn en opgeblazenheid/gespannenheid, was alleen de laatste significant verbeterd in de R75-groep versus de NR75-groep. Pijn als parameter toonde alleen een tendens tot verbetering en hetzelfde werd gezien met betrekking tot 'tevredenheid over darmactiviteit' en 'hinderlijkheid in het algemeen'.
In de groep R50 werd een IBS-SSS-score van <75 gegeven door 9 van de 15 patiënten na vier maanden GVD, waarbij de scores voor zowel IBS-QOL als EQ-5D waren gestegen, wat consistent is met de R75-groep maar met meer uitgesproken verschillen. Zelfs na het dieet kon een significante verbetering van de symptomen worden vastgesteld in vergelijking met de non-respondersgroep (NR50). Daarbij waren er overeenkomstige resultaten voor de aanwezigheid van pijn, een opgeblazen/gespannen gevoel in de buik, tevredenheid met de darmactiviteit en hinderlijkheid in het algemeen. De ontlastingfrequentie bleef zowel bij de PDS-D als bij de PDS-M-responders gelijk; er werd alleen een tendens voor een vermindering gezien bij PDS-D. Kortom, wanneer we de twee verschillende responscriteria en de overeenkomstige secundaire uitkomsten in beide groepen bekijken, stellen we een significante verbetering van de symptomen en kwaliteit van leven vast na vier maanden op een GVD, maar de resultaten bij het criterium 50% van de tijd zijn meer uitgesproken dan bij 75% van de tijd.
De duur van het GVD tot een klinische respons
Een aanzienlijk aantal proefpersonen, 6 PDS-D (1 DQ2+) en 7 PDS-M (3 DQ2+/1 DQ8+), presenteerden een uitgestelde respons op het GVD. Na ongeveer twee maanden werd een respons gezien ('aanzienlijk verlicht of volledig verlicht') welke ook aanhield. Zou het criterium 75% zijn toegepast, dan zouden deze patiënten als non-responders zijn gecategoriseerd. Door de uitgestelde respons werden 7 patiënten (4 PDS-D; 0 DQ2/8+ en 3 PDS-M; 0 DQ2/8+) zelfs met het criterium 50% als non-responders gecategoriseerd.
Follow-up na een jaar
In de R75-groep volgden 7 van de 11 patiënten (64%) nog steeds een strikt GVD en de meerderheid gaf aan dat hun symptomen aanzienlijk of compleet verlicht waren. De andere vier patiënten gaven aan dat ze zich aanzienlijk verlicht voelden. Allen volgden nog een GVD, soms met enkele uitzonderingen. In de non-respondergroep volgden zes patiënten (33%) nog steeds een GVD en de meerderheid gaf aan nog steeds enige mate van verlichting te voelen. De onderzoekers stelden vast dat het GVD nog steeds trouw werd gevolgd door de non-responders met verbetering van de symptomen op lange termijn.
Samenvattend toont deze studie aan dat TS vaak voorkomt in de groep patiënten met PDS-D en PDS-M. TS is niet geassocieerd met de HLA-DQ2/8-status en kan dus niet als voorspellende marker dienen. Er is bewijs dat een GVD voor een groep niet-geconstipeerde PDS-patiënten verlichting kan brengen. Toch lijkt een GVD op lange termijn nodig om alle responders te ontdekken, aangezien in de respondergroep twee responseigenschappen werden gezien: i) vroege responders die onmiddellijk baat hadden bij een GVD en ii) late responders die pas na twee maanden baat hadden. Dit wijst erop dat er sprake kan zijn van twee verschillende mechanismen die voor een verbetering kunnen zorgen van maag-darmklachten.
Link naar volledige studie
De auteurs rapporteerden reeds over een voordeel voor patiënten met PDS-D, die het allel HLA-DQ2 hebben, nadat ze 6 maanden lang een GVD volgden in een open, ongecontroleerde studie. Daarom vermoedden de onderzoekers dat HLA-DQ2 een nuttige marker zou kunnen zijn voor het identificeren van een subgroep van glutensensitieve PDS-patiënten, die baat hebben bij een GVD.
Het doel van de studie was na te gaan of HLA-DQ2 en DQ8 geschikte markers zijn voor de diagnose tarwesensitiviteit (TS) en om in een gedefinieerd cohort van patiënten met PDS-D en PDS-M de klinische respons op langere termijn op een GVD te evalueren. De patiënten werden geworven uit de tweede- en eerstelijnszorg en via advertenties in kranten en het openbaar vervoer. Bij inclusie in de studie werden andere medische aandoeningen met overeenkomstige symptomen als PDS uitgesloten.
91 proefpersonen (leeftijd >18 jaar) voldeden aan de primaire inclusiecriteria (ROME III-criteria, zelfgerapporteerde wekelijkse symptomen) voor PDS-D of PDS-M en kwamen zonder enige interventie in aanmerking voor de vier weken durende observatieperiode (aangezien constipatie geen klassiek kenmerk is van coeliakie, werd niet verwacht dat TS zich bij PDS-C-patiënten zou voordoen zodat zij werden uitgesloten). Aan het eind van elke week werd de 'Globale Beoordeling van de Proefpersoon' (GBP) aangaande verlichting van de symptomen bepaald. De GBP vraagt de proefpersonen om de verlichting van hun symptomen van de afgelopen week te vergelijken met hoe ze zich voelden voordat ze met de studie startten. Er waren vijf antwoorden mogelijk en proefpersonen die op alle vier momenten 'ongewijzigd' of 'slechter' antwoordden, ondergingen diagnostische tests om andere medische aandoeningen uit te sluiten voordat ze in de studie werden opgenomen. 45 Proefpersonen beëindigden de observatieperiode niet. Bij 15 van hen was dit vanwege 'significante verbetering' of 'minder dan één keer per week symptomen'. Bij 30 deelnemers was het om andere redenen en 11 stopten omdat ze een nieuwe diagnose hadden gekregen: coeliakie (n=3), lactoseintolerantie (n=3), zwangerschap (n=1), erosieve duodenitis (n=1), giardiasis (n=1) en mastocytose (n=1).
Vijfendertig proefpersonen (15 PDS-D en 20 PDS-M) startten met de studie en ontvingen twee consulten van erkende diëtisten met een interval van twee weken: in het eerste consult kregen de proefpersonen voorlichting over een GVD en in het tweede werd de opvolging daarvan geverifieerd. Daarna werden de proefpersonen vier maanden lang gemonitord via wekelijkse telefonische evaluaties van de GBP met betrekking tot verlichting van de symptomen. Voor de GBP werden diegenen die 'aanzienlijk verlicht' of 'volledig verlicht' hadden geantwoord in ten minste 75% van de weken in deze vier maanden durende periode van diëtistische interventie, gedefinieerd als responders (R75), waarbij rekening gehouden werd met zowel de omvang als het aanhouden van het effect. Er werd gekozen voor de strengere eis van 75% van de tijd (versus 50% van de tijd zoals gebruikelijk) omdat ervan uit werd gegaan dat symptomen met een GVD zouden verdwijnen wanneer TS de primaire oorzaak was. Het lagere responscriterium van 50% (R50) van de tijd werd gebruikt als meting voor een secundaire uitkomst. Andere metingen voor secundaire uitkomst waren onder meer wijzigingen in de score van de vragenlijsten IBS-QOL, IBS-SSS en EQ-5D en wijzigingen in pijnintensiteit, fecesconsistentie en ontlastingfrequentie vóór de studie en aan het eind ervan. Voorafgaand aan de diëtistische interventie werd bloed afgenomen voor genotypering. Om de objectiviteit te garanderen werd de HLA-DQ2/8-status pas na de diëtistische interventie bepaald. Aan het eind van de studieperiode werden de proefpersonen na 1 jaar opnieuw benaderd om te bepalen wat hun voedingsgewoonten op lange termijn waren en of de symptoomverlichting aanhield.
Patiëntkenmerken
De studie toonde aan dat 40% van de deelnemers aan de studie positief testte op HLA-DQ2 of DQ8: een iets hoger aandeel dan in de algehele bevolking. In de groep PDS-M werd in vergelijking met de groep PDS-D een significant hoger aandeel proefpersonen gezien die positief waren voor HLA-DQ2/8 (n=10 (50%) vs. n=4 (27%). 94% (33 van de 35 proefpersonen) hielden zich in de studieperiode aan een GVD: twee PDS-M-proefpersonen stopten ermee tussen week 4 en 6, waarvan de ene door toename van de ernst van de symptomen (HLA-DQ2+) en de andere door het beginnen met een behandeling voor een andere aandoening (HLA-DQ 2/8-). Beiden maakten deel uit van de categorie non-responders.
Tarwegevoeligheid en respons op een GVD
12 Van de 35 proefpersonen (34%) rapporteerden een aanzienlijke of volledige verlichting van de symptomen in ten minste 75% van de weken in de vier maanden durende periode van diëtistische interventie. Deze behoorden tot de categorie responders met TS. Het aandeel responders was in beide PDS-subgroepen gelijkwaardig. Dit cijfer steeg tot 51% toen het minder strenge criterium voor symptoomverlichting werd toegepast voor minstens 50% van de tijd (R50-groep).
Verband tussen HLA-DQ2/8-status en tarwesensitiviteit
Voor een verband tussen HLA-DQ2- of DQ8-expressie en TS werd geen bewijs gevonden; het aandeel responders op een GVD was zelfs hoger bij proefpersonen met HLA-DQ2/8 negatief. De sensitiviteit en specificiteit van de HLA-DQ2- of DQ8-expressie voor TS waren respectievelijk 25% en 52% waardoor er geen PDS-patiënten werden gevonden met en zonder TS in dit cohort.
Meting kwaliteit van leven (QOL) bij responders en non-responders
In de R75-groep rapporteerden 5 van de 9 patiënten een algemene IBS-SSS-score van minder dan 75 na vier maanden op een GVD, wat aantoont dat deze patiënten 'in remissie' gingen terwijl ze het dieet volgden. Dat contrasteerde met de slechts 4 van de 17 patiënten in de non-respondergroep (NR75). Evenzo toonde de algemene score van de IBS-QOL- en EQ-5D-resultaten een tendens tot verbetering. Bij het vergelijken van twee relevante PDS-parameters, pijn en opgeblazenheid/gespannenheid, was alleen de laatste significant verbeterd in de R75-groep versus de NR75-groep. Pijn als parameter toonde alleen een tendens tot verbetering en hetzelfde werd gezien met betrekking tot 'tevredenheid over darmactiviteit' en 'hinderlijkheid in het algemeen'.
In de groep R50 werd een IBS-SSS-score van <75 gegeven door 9 van de 15 patiënten na vier maanden GVD, waarbij de scores voor zowel IBS-QOL als EQ-5D waren gestegen, wat consistent is met de R75-groep maar met meer uitgesproken verschillen. Zelfs na het dieet kon een significante verbetering van de symptomen worden vastgesteld in vergelijking met de non-respondersgroep (NR50). Daarbij waren er overeenkomstige resultaten voor de aanwezigheid van pijn, een opgeblazen/gespannen gevoel in de buik, tevredenheid met de darmactiviteit en hinderlijkheid in het algemeen. De ontlastingfrequentie bleef zowel bij de PDS-D als bij de PDS-M-responders gelijk; er werd alleen een tendens voor een vermindering gezien bij PDS-D. Kortom, wanneer we de twee verschillende responscriteria en de overeenkomstige secundaire uitkomsten in beide groepen bekijken, stellen we een significante verbetering van de symptomen en kwaliteit van leven vast na vier maanden op een GVD, maar de resultaten bij het criterium 50% van de tijd zijn meer uitgesproken dan bij 75% van de tijd.
De duur van het GVD tot een klinische respons
Een aanzienlijk aantal proefpersonen, 6 PDS-D (1 DQ2+) en 7 PDS-M (3 DQ2+/1 DQ8+), presenteerden een uitgestelde respons op het GVD. Na ongeveer twee maanden werd een respons gezien ('aanzienlijk verlicht of volledig verlicht') welke ook aanhield. Zou het criterium 75% zijn toegepast, dan zouden deze patiënten als non-responders zijn gecategoriseerd. Door de uitgestelde respons werden 7 patiënten (4 PDS-D; 0 DQ2/8+ en 3 PDS-M; 0 DQ2/8+) zelfs met het criterium 50% als non-responders gecategoriseerd.
Follow-up na een jaar
In de R75-groep volgden 7 van de 11 patiënten (64%) nog steeds een strikt GVD en de meerderheid gaf aan dat hun symptomen aanzienlijk of compleet verlicht waren. De andere vier patiënten gaven aan dat ze zich aanzienlijk verlicht voelden. Allen volgden nog een GVD, soms met enkele uitzonderingen. In de non-respondergroep volgden zes patiënten (33%) nog steeds een GVD en de meerderheid gaf aan nog steeds enige mate van verlichting te voelen. De onderzoekers stelden vast dat het GVD nog steeds trouw werd gevolgd door de non-responders met verbetering van de symptomen op lange termijn.
Samenvattend toont deze studie aan dat TS vaak voorkomt in de groep patiënten met PDS-D en PDS-M. TS is niet geassocieerd met de HLA-DQ2/8-status en kan dus niet als voorspellende marker dienen. Er is bewijs dat een GVD voor een groep niet-geconstipeerde PDS-patiënten verlichting kan brengen. Toch lijkt een GVD op lange termijn nodig om alle responders te ontdekken, aangezien in de respondergroep twee responseigenschappen werden gezien: i) vroege responders die onmiddellijk baat hadden bij een GVD en ii) late responders die pas na twee maanden baat hadden. Dit wijst erop dat er sprake kan zijn van twee verschillende mechanismen die voor een verbetering kunnen zorgen van maag-darmklachten.
Link naar volledige studie
www.drschaer-institute.com